Malária em gestantes é tema de projeto apoiado pelo FP7
Há estimativas de que mais de 40% da população mundial esteja exposta ao risco de adquirir malária. A doença, que é causada pelo parasita do gênero Plasmodium, torna-se ainda mais grave quando associada à gravidez. Dados do Ministério da Saúde de 2011 apontam que 99,7% dos casos da transmissão da doença, no Brasil, ocorreram na Região Amazônica, que é apontada como uma área endêmica do País.
A partir da preocupação dos casos de malária durante a gestação, instituições de países de várias regiões do mundo uniram-se para idealizar o projeto Plasmodium vivax Malaria in Pregnancy Project (PregVax), realizado com o apoio da União Europeia por meio do Sétimo Programa-Quadro (FP7). Entre os parceiros do projeto esteve uma instituição brasileira, a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, sob a coordenação da professora Flor Ernestina Martinez-Espinosa.
A professora possui graduação em Medicina pela Universidad Nacional de Colombia (1991), mestrado em Medicina Tropical pela Fundação Oswaldo Cruz (1998) e doutorado em Medicina Tropical pela Fundação Oswaldo Cruz (2003). Atualmente, Flor Ernestina é orientadora no Programa de Pós-Graduação em Doenças Infecciosas e Tropicais da Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, em convênio com a Universidade do Estado do Amazonas, médica pesquisadora da Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, e pesquisadora do Centro de Pesquisas Leônidas e Maria Deane, da Fiocruz Amazônia.
Em entrevista exclusiva para o Cint/Ibict, a professora detalha como foi o projeto e explica sobre o panorama da malária no País. Confira!
O que foi o projeto PregVax? Em qual fase o projeto está?
É um projeto que já terminou oficialmente. Estamos ainda na etapa de divulgação dos resultados por meio de produtos. Esse estudo que nós fizemos foi financiado pela União Europeia e coordenado pelo Barcelona Centre for International Health Research (CRESIB), que é uma instituição de pesquisa muito renomada em Barcelona. O objetivo da pesquisa era basicamente que se tivesse uma ideia do problema de ter infecção por plasmodium vivax durante a gravidez em locais do mundo em que essa infecção é endêmica. Foram convidados para fazer parte de um estudo multicêntrico cinco países, dos quais o nosso estudo representou o Brasil. Esses países foram na América Latina a Guatemala, a Colômbia e o Brasil. E foi incluída também na área de pesquisa Papua-Nova Guiné e a Índia. Como apontei, foi um estudo multicêntrico coordenado pela instituição de Barcelona, com a participação desses países.
Em termos de resultados do projeto, quais foram os principais?
Era um estudo muito ambicioso e é importante que se diga que, quando fizemos o desenho do estudo e o projeto de pesquisa, estávamos em um momento bem diferente da situação da malária no Brasil, daquele que ocorreu durante a execução do estudo. No momento do desenho do projeto estávamos em 2005, um dos anos em que mais houve casos de malária em todo o Brasil. O Brasil tinha mais de 700 mil casos de malária. Embora o plasmodium vivax não seja a espécie mais associada com morbidade grave, também produz casos graves e morte. Até esse momento era uma infecção totalmente negligenciada porque o que chamava mais a atenção era a mortalidade e a virulência associada ao plasmodium falciparum. Esse foi um primeiro esforço para se dar protagonismo ao tema.
Não foi um esforço isolado, obviamente que já havia precedentes, mas o que se pretendia saber era o quão complicado poderia ser para uma gestante ter malária vivax. Eles escolheram nosso grupo de pesquisa porque ao longo de duas décadas tínhamos desenvolvido vários estudos de pesquisa de malária em gestantes. E nós sabíamos que a frequência não era desprezível, mas nos preocupava o impacto que tinha não só sobre a gestante, mas que tinha sobre a gestação e o bebê.
Nesse momento, em 2005, nós estávamos executando um protocolo de pesquisa para acompanhar gestantes com malária. Lá em Manaus nós acompanhamos cerca de 600 gestantes e nelas observamos mais de 750 episódios de malária. Observamos quais chances elas tinham de ter uma forma grave de malária, o que inclui uma anemia grave, e às vezes ter complicações respiratórias, transtornos de coagulação, comprometimento renal e uma série de situações que são muito associadas com plasmodium falciparum. Verificamos que uma em cada quatro gestantes, quando tem malária, tem chances de ter sangramento e/ou contrações uterinas. Os dois sintomas estão associados com uma iminência de desencadear um parto a despeito de que idade de gestação ela esteja.
Quando um bebê nasce prematuro, precisa de uma unidade de terapia intensiva. E cada minuto, cada dia que ele passa nesta unidade, tem um custo alto, seja para ele, porque é uma luta por viver, seja para a família, que tem a expectativa de ter um filho e, por enquanto, não tem a certeza se tem ou não, e para o Estado porque é imensamente elevado o custo de uma unidade de terapia intensiva, especialmente quando se trata de terapias neonatais. Ter uma perspectiva de que uma em cada quatro mulheres poderia sofrer uma alteração do curso da gestação é uma coisa muito elevada. Nesse sentido, o que faz a diferença é que a gente consiga diagnosticar e consiga tratar a tempo.
Em relação a esses 750 episódios, poderia explicar o que eles significaram?
Muitas das gestantes pesquisadas tiveram mais de um episódio de malária. Estamos falando em mais de 750 episódios porque quando a gente fala de malária por plasmodium vivax, o parasita passa primeiro por estágios hepáticos e posteriormente vai para o sangue, mas fica também no fígado. Nós precisamos de dois medicamentos diferentes – um é para tratar os parasitas que estão circulando no sangue, que são os que produzem os sintomas. O problema é que as formas parasitárias que ficam no fígado são assintomáticas e podem ter uma vida longa: elas podem durar dois meses ou podem durar dois anos, é um tempo muito variado.
O que acontece é que uma pessoa que tenha malária por plasmodium vivax que trate apenas a malária que tem circulando no sangue, pode voltar a ter uma recaída a partir dessas formas que ficaram no fígado. Não precisa nem voltar a se infectar, não precisa voltar pra área de endemismo de malária. Só com isso que ela já tem é suficiente para voltar a ter malária. E cada vez que ela tenha malária o risco de alguma coisa acontecer existe. O medicamento que trata essas formas parasitárias, que se chama Primaquina, é contraindicado na gestação e no bebê menor de seis meses. Então o que é que a gente faz? A gente trata a forma parasitária que está no sangue e faz com que ela fique sob observação estreita para que se consiga fazer o diagnóstico precoce de uma nova recaída. Até esse momento tínhamos esse conhecimento e foi então que fomos convidados a fazer parte do estudo.
Vocês fizeram parcerias com redes de saúde? Essas mulheres que foram pesquisadas continuaram sendo atendidas?
O projeto chamou-se Pregvax porque era a junção de pregnancy com vax de malária vivax. O objetivo primário era ver a frequência de infecção por malária vivax na gestação em áreas endêmicas. Estimamos acompanhar, em média, duas mil mulheres em cada um dos países endêmicos a serem recrutadas em mais ou menos um ano, com acompanhamento durante o pré-natal, o parto, e depois do parto. Nós chegamos a recrutar 1700 mulheres em Manaus, no nacional leste de Manaus, no bairro Pedro Teixeira. E em vários postos de saúde nós convidamos gestantes que estavam fazendo o pré-natal para participar. Elas foram avaliadas em relação à malária e à anemia, que é um dos eventos mais associados à malária, com uma repercussão grande sobre o peso do bebê. Encontramos uma prevalência de infecção cerca de 3,5%, sendo que em torno de 30% dessas mulheres que acompanhamos estavam com anemia. Ainda há resultados para serem publicados, que estão em processo de parecer, como os custos e a frequência da infecção. Nesse estudo, em particular em Manaus, nós formamos pelo menos três mestrados, um doutorado e foram vários estudantes de iniciação científica. Foi muito eficiente em termos de recursos humanos gerados.
Esse convite então veio a partir do conhecimento desse trabalho que vocês faziam?
Veio a partir de vários trabalhos que a nossa equipe já vinha fazendo em malária em gestantes.
Esse conhecimento era gerado por meio de publicações ou eventos?
Por todos estes meios. Eu fiz tanto a minha tese de mestrado quanto de doutorado nesse assunto, malária em gestantes. Então, cada vez que tinha um congresso em medicina tropical em que o assunto era colocado, eu era convidada a palestrar sobre o assunto. Tive a oportunidade de conhecer muita gente e nessas oportunidades eu conheci os pesquisadores de Barcelona e eles efetuaram o convite. Além da União Europeia, esse protocolo de pesquisa também recebeu financiamento da Fundação Bill & Melinda Gates.
Em qual panorama da malária no Brasil o projeto se situou?
Antes de começar houve mudanças muito importantes no programa de controle e prevenção da malária no Brasil. Entre os que eu considero mais relevantes esteve a multiplicação de microscopistas, distribuídos melhor ao longo das áreas endêmicas, com o objetivo de que o acesso a uma pessoa que estivesse com malária fosse muito mais fácil, e que o início do tratamento também fosse precoce. Um dos parâmetros para saber se o programa está sendo eficiente é ver o percentual de pacientes que são diagnosticados em menos de 48 horas depois de iniciados os sintomas. É um parâmetro importante. Por que isso é importante? No caso do falciperum foi muito importante porque, para que exista malária, é preciso ter uma pessoa que teve malária.
O mosquito transmissor no Brasil mais eficiente é o anopheles darlingi, com uma pessoa que seja suscetível. Então, se alguém teve malária e as formas sexuadas do parasita estão circulando no sangue, quando o mosquito fêmeo sugar o sangue dessa pessoa precisará do sangue para amadurecer os ovos dela. Quando ela suga o sangue, leva consigo as formas sexuadas e no interior do trato gastrointestinal ocorre a reprodução do parasita. E então são produzidas novas formas parasitárias que migram até as glândulas salivares e quando ela volta a precisar, faz um repasse sanguíneo, ou seja, sugar sangue de alguém para se alimentar e amadurecer os ovos, contaminando essa outra pessoa. Essas formas gametócitas são tardias do plasmodium falciparum. Então se não dermos o tempo de vários ciclos, não damos oportunidade para que os gametócitos se formem. Por isso que precisamos ser rápidos no caso do falciparum.
Outro fator muito importante foi que houve a introdução de medicamentos que eram muito eficientes para tratar as formas de plasmodium falciparum porque falciparum sempre teve maior possibilidade, maior probabilidade de desenvolver resistências. Ele desafiou muito mais a oferta e a demanda por medicamentos antimaláricos. Isso fez reduzir drasticamente a transmissão de malária a tal ponto que hoje o Brasil deve estar com um quinto do que era transmitido naquela época.
Em geral esses projetos são um consórcio, envolvendo várias instituições. Houve uma interlocução produtiva entre as instituições no caso do PregVax?
Sim, e eu posso dizer isso porque eu participei da elaboração do projeto: ele foi escrito a várias mãos. Quando o projeto foi aplicado dividiu-se em vários pacotes, então nós tínhamos não somente o pacote que via a parte epidemiológica, de estabelecer dados da doença, mas outros componentes, como por exemplo, avaliar imunologicamente o que representava para uma mulher ter uma malária ou, se ela tinha história de vários episódios, como imunologicamente ela reagiria. Houve outro pacote que analisava, por exemplo, as alterações histopatológicas, ou seja, dos tecidos, da placenta, e assim em diante. Também tivemos outros estudos similares que foram acompanhando esse protocolo de pesquisa. Um foi de distribuição geográfica – cada gestante foi visitada na sua moradia. Houve mais um que era para estimar qual era o custo para o Estado e para a mulher de ter um episódio de malária.
Em geral, não é uma cultura no Brasil de trabalhar em consórcios. Como funcionou a questão do consórcio?
Eu acho que está mudando. É uma pergunta muito importante porque eu acho que tudo é um processo. Desde a elaboração do projeto, a nossa participação foi plena. Em termos de ganhos, a gente também vai aprendendo a trabalhar junto, bem como o que pode e o que não pode. Nisso a legislação brasileira tem evoluído muito. Acho que agora a tendência é necessariamente de consórcios. Era a primeira vez que eu fazia um estudo com participação estrangeira. Então eu também tive dificuldades, mas a gente entende como um aprendizado. Eu acho que foi muito válido.
Nesse processo de implementação qual foi talvez a maior dificuldade com a qual se deparou?
Naquele momento foi a aprovação ética. Eu digo sempre que se eu soubesse naquele momento o que eu sei hoje teria sido bem melhor em todos os sentidos, porque naquele momento eu não estava muito por dentro de quais eram todas as singularidades éticas que significam a participação estrangeira, sobretudo porque a gente não tem noção de quais implicações pode ter realmente. Acredito que essa parte de regulamentação foi a mais complicada porque demorou muito tempo; basicamente porque a gente não entendia as necessidades de adequação. Se hoje esse sistema é muito mais divulgado, é também muito mais fácil você fazer um protocolo de pesquisa alinhado ao que é demandado. Há várias coisas adicionais, por exemplo, o treinamento, a formação de recursos humanos.
Qual sua avaliação em relação à cooperação internacional do Brasil com outros países? O Brasil está mais bem preparado para cooperar hoje em dia?
Está. É muito importante que o Brasil tenha noção do que ele representa no contexto mundial em termos de pesquisa. Ele não é nenhum coitadinho. Isso significa que a gente não tem que flexibilizar para que eles nos façam o favor de nos financiar e que estamos em capacidade também de realizar produções, modificar protocolos e sugerir mudanças que sejam aplicáveis a nós. Isso significa que nós podemos sim exigir que exista adequação às normas brasileiras de pesquisa clínica e que seja submetido e aprovado em comitês de ética de pesquisa. Uma das coisas que se questiona muito hoje é que a gente deixa de participar de protocolos de pesquisa porque é muito demorado.
Além disso, tudo é um processo. A gente está se profissionalizando, cada vez as maneiras de se aprovar protocolos vão ser mais rápidas. É fundamental que o pesquisador entenda que garantir os direitos dos participantes de pesquisa traz benefícios não só para esse participante de pesquisa, mas para os pesquisadores e para nossas instituições, bem como contribui para nossa credibilidade e qualidade na formação da geração de conhecimento. O Brasil não é um primo pobre e é muito requisitado pelas características que ele tem.
O resultado da pesquisa contribuiu para o avanço de políticas públicas?
Isso é muito importante dizer. Antes desses estudos se pensava que somente no caso de repetição de malária é que valeria a pena dar medicamento durante 12 semanas para evitar que acontecessem problemas mais sérios às gestantes. Como nós vimos que a frequência de recorrência parasitária era de 1/3 das mulheres e que o risco de parir naquele momento era de um em cada quatro, passou-se a recomendar que toda mulher que tivesse contraído malária iniciasse um esquema de quimioprofilaxia. Então isso significava que, se há uma chance de ter malária novamente nas 12 semanas seguintes, é fundamental cobrir com medicamentos essas 12 semanas seguintes tomando cloroquina, que é o medicamento que não é contraindicado para gestantes. Desta forma, caso alguma infecção saísse do fígado, ela tivesse níveis de medicamentos no sangue suficientes para inibir essa infecção. Isso passou a fazer parte das condutas de rotina. Outra questão que foi estimulada com os resultados da pesquisa foi a necessidade de introduzir exames de rotina das pacientes gestantes em áreas endêmicas. Esperamos agora que a queda nos números não desestimule que se continue fazendo essas coisas.
Saiba mais sobre o Projeto PregVax: http://www.cresib.cat/en/page.asp?id=134
Leia um artigo sobre o assunto publicado em cooperação com Dra. Flor Ernestina em: http://www.scielosp.org/pdf/rpsp/v26n3/03.pdf
* Dados informados pela Fiocruz: http://www.agencia.fiocruz.br/mal%C3%A1ria
Foto da capa: Bas Silderhuis (do site freeimages)
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